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%% Anpassen:
\title{Mathematische Modellierung in der Atemgasanalyse}
\author{Julian King (\"OAW), Karl Unterkofler (FH Vorarlberg), Anton Amann (Med. Univ. Innsbruck und \"OAW), Susanne Teschl (FH Technikum Wien)\\ und Gerald Teschl (Univ. Wien)}
\renewcommand{\omgissue}{Heft 46, 2013,}
\renewcommand{\omgversion}{Version 1.1 vom 9.12.2013}

\addtocounter{page}{99}

\begin{document}


%% Anpassen:
\omgthanks{Unterst"utzt vom Fonds zur F"orderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF) unter Projekt Nr.\ Y330.}

%% Stehenlassen:
\maketitle

\keywords{Atemgasanalyse, Kompartimentmodell, Isopren}
%Anpassen:
\begin{abstract}
Die Analyse des menschlichen Atems ist so alt wie die Medizin als Wissenschaft. Seit den bahnbrechenden Arbeiten von Pauling 1971 ist bekannt, dass die menschliche Atemluft "uber 200 fl"uchtige organische Verbindungen (volatile organic compounds, VOCs) in picomolaren Konzentrationen enth"alt. Diese VOCs erlauben wichtige R"uckschl"usse auf den klinischen Zustand von PatientInnen  und bilden eine neue nicht-invasive Diagnosem"oglichkeit in der Medizin. Aber nicht nur der Nachweis einzelner Substanzen, sondern auch der R"uckschluss von Atemgas- auf Blutkonzentrationen spielt dabei eine wichtige Rolle. Insbesondere f"ur letztere Aufgabe gilt es pr"azise mathematische Modelle zu entwickeln. Der Artikel soll eine kleine Einf"uhrung in dieses spannende Gebiet der Biomathematik am Beispiel von Isopren geben.
\end{abstract}


% Und hier gehts los:
\section{Einleitung}

Bereits zur Zeit des Hippocrates (vgl.\ \cite{Modak:2010}) war die Atemanalyse Teil der medizinischen Diagnostik. Die moderne "Ara der Atemgasanalyse wurde
durch den Nobelpreistr"ager Linus Pauling eingeleitet, der aufzeigte, dass die menschliche Atemluft "uber 200 fl"uchtige organische Verbindungen
(volatile organic compounds, VOCs) in picomolarer Konzentration enth"alt. Der Vorteil von Atemtests im Vergleich zu z.B.\ Bluttests liegt auf der Hand:
Sie sind nicht-invasiv und k"onnen daher beliebig oft  (sogar kontinuierlich in Echtzeit) durchgef"uhrt werden. Dementsprechend ist die Atemgasanalyse
ein wichtiges aktuelles Forschungsgebiet in der Medizin. "Osterreich ist  hier mit
dem Institut f"ur Atemgasanalytik der "Osterreichischen Akademie der Wissenschaften international an vorderster Front vertreten.

Der wohl bekannteste Atemtest ist der Alkomat, der zur Bestimmung der Blutalkoholkonzentration bei  Verkehrskontrollen im
Stra\ss{}enverkehr verwendet wird. Die Idee dahinter ist, dass der Alkohol im Blut beim Gasaustausch in den Lungenbl"aschen (Alveolen) an
die eingeatmete Luft abgegeben und danach ausgeatmet wird. "Uber die Messung der Alkoholkonzentration in der Ausatmungsluft k"onnen also
R"uckschl"usse "uber die Alkoholkonzentration im Blut gemacht werden (vgl.\ \cite{Hlastala:1998}). Dass das in der Praxis allerdings nicht ganz so einfach ist wie es klingt,
kann man daraus ablesen, dass aus rechtlicher Sicht der Atemtest oft nur einen Anfangsverdacht begr"undet, der durch einen Bluttest best"atigt werden
muss (die Gerichte in Europa  sind sich da aber nicht immer ganz einig).


\section{Wozu Modellierung?}


W"ahrend es bei einer Reihe von Atemtests ausreicht nur den Nachweis der Existenz einer bestimmten Substanz zu erbringen, so ist in anderen
Situationen, so wie zum Beispiel im eingangs erw"ahnten Alkoholtest, die Blutkonzentration die entscheidende Gr"o\ss{}e. Beim Alkoholtest
geht man oft von der vereinfachten Annahme aus, dass das Verh"altnis zwischen Blut- und Atemkonzentration durch 2100:1 gegeben ist.
Dabei handelt es sich aber um einen Durchschnittswert der sowohl von der Person als auch vom momentanen physiologischen Zustand
abh"angt und dessen tats"achlicher Wert erheblich davon abweichen kann (in diversen Studien werden 50\% und mehr angegeben).

Da Alkohol etwas schwieriger zu modellieren ist, wollen wir uns hier auf Isopren beschr"anken, ein Stoff, dem in der Medizin hohe
Bedeutung beigemessen wird, der aber immer noch viele Fragen aufwirft. In \cite{Bajtarevic:2009}
wurde die Isoprenkonzentration in der Atemluft von Patienten mit Lungenkrebs untersucht und festgestellt, dass sie unter dem f"ur gesunde
PatientInnen "ublichen Grenzwert von circa 80~ppb liegt. Abbildung~\ref{fig:modeling} zeigt jedoch, dass die Isoprenkonzentration von
gesunden PatientInnen durch Erh\"ohung der Atemfrequenz zwischen beiden Bereichen problemlos wechseln kann.

\begin{figure}[ht]
\centering
\includegraphics[width=11.5cm]{BGAIsopreneRev1}
\caption{Zeitlicher Verlauf der Isoprenkonzentration (rote Punkte) in der Ausatemluft bei Hyperventilation eines gesunden Probanden "uberlagert mit dem Boxplot
f"ur gesunde (links) und lungenkranke (rechts) PatientInnen aus \cite{Bajtarevic:2009}. Zus"atzlich ist noch der zeitliche Verlauf des Atemfluss (blaue Kreuze) dargestellt.}\label{fig:modeling}
\end{figure}

Dieses Beispiel zeigt, dass es wichtig ist den genauen Zusammenhang zwischen Atmung und Atem- bzw. Blutkonzentrationen zu verstehen um
standardisierte Me\ss{}methoden zu entwickeln die diese Probleme vermeiden.



\section{Ein erster Einblick in die Modellierung}



Einen ersten Einblick erh"alt man, indem man den Gasaustausch in den Alveolen mit Hilfe einer Massenbilanzgleichung modelliert (vgl.\ Abbildung~\ref{fig:gasexchange}).

\begin{figure}[ht]
\centering
\begin{picture}(11,2)

\put(9.5,1.5){Luft}
\put(9.5,0.1){Blut}

\put(1,2){\line(1,0){8}}
\put(1,1.3){\line(1,0){2}}\put(7,1.3){\line(1,0){2}}
\put(3,1.3){\line(0,-1){0.6}}
\put(7,1.3){\line(0,-1){0.6}}
\put(1,0.7){\line(1,0){2}}\put(7,0.7){\line(1,0){2}}
\put(1,0){\line(1,0){8}}

\multiput(3.05,1)(0.2,0){20}{\line(1,0){0.1}}

\put(1.2,1.5){$\cinh$}
\put(1.2,0.2){$\cven$}

\put(8.5,1.5){$\calv$}
\put(8.5,0.2){$\cart$}

\put(1.8,1.6){\vector(1,0){6.5}}
\put(5,1.7){$\scriptstyle\qalv$}
\put(1.8,0.3){\vector(1,0){6.5}}
\put(5,0.4){$\scriptstyle\qc$}
\end{picture}
\caption{Schematischer Gasaustausch (symbolisiert durch die strichlierte Linie) in einer Alveole.}\label{fig:gasexchange}
\end{figure}

Die Isoprenmenge in der Lunge zur Zeit $t$ ist gegeben durch das effektive Lungenvolumen $\valv$ multipliziert mit der
Konzentration in den Alveolen $\calv(t)$. Diese Menge "andert sich einerseits durch Zutransport aus dem Blut, gegeben durch
\[
\qc(t)\big(\cven(t)-\cart(t)\big),
\]
wobei $\qc$ die Menge des Blutflusses durch die Lunge (Herzzeitvolumen) ist und $\cven$ bzw.\ $\cart$ die mittlere Konzentration im ven"osen
bzw.\ arteriellen Blut bezeichnet, und andererseits durch Abatmen
\[
\qalv(t)\big(\cinh-\calv(t)\big),
\]
wobei $\qalv$ den Luftfluss durch die Lunge (Alveolarventilation) und $\cinh$ die Konzentration in der Umgebungsluft bezeichnet (wird als konstant
angenommen).\footnote{In der Wirklichkeit erfolgt die Atmung bekanntlich nicht durch einen kontinuierlichen Strom wie hier angenommen; die
Gr"o\ss{}en hier sind daher als Mittelwert "uber einen Atemzug zu verstehen.} Insgesamt erhalten wir also folgende Massenbilanzgleichung f"ur
die Isoprenmenge in der Lunge:
\begin{equation}
\underbrace{\valv \frac{d}{dt} \calv(t)}_{\text{zeitliche "Anderung}} =
\underbrace{\rule[-1.7ex]{0pt}{3ex}\qalv(t)\big(\cinh-\calv(t)\big)}_{\text{Abtransport "uber die Atemluft}} + \quad
\underbrace{\rule[-1.7ex]{0pt}{3ex}\qc(t)\big(\cven(t)-\cart(t)\big)}_{\text{Zutransport aus dem Blut}}.
\end{equation}
Als N"achstes bringen wir etwas Physik ins Spiel: Das Gesetz von Henry besagt, dass die Konzentration eines in einer Fl"ussigkeit gel"osten Gases direkt
proportional  zum Partialdruck des entsprechenden Gases "uber der Fl"ussigkeit ist.\footnote{Hier wird angenommen, dass die
Diffusion in den Alveolen ausreichend schnell erfolgt, so dass sich ein Gleichgewicht einstellt.} Aus der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase
folgt, dass der Partialdruck $P_X$ aber proportional zur Konzentration $C_X$ ist: $P_X= (R\cdot T) C_X$, wobei $T$ die Temperatur (in Kelvin) und
$R$ die spezifische Gaskonstante ist. Gehen wir davon aus, dass die Temperatur in den Alveolen konstant ist, erhalten wir
\begin{equation}\label{eq:cart}
\cart=\hen\calv,
\end{equation}
wobei der Partitionskoeffizient $\hen$ f"ur Isopren ca.\ $0.95$ betr"agt.


Befindet sich das System im Gleichgewicht,
\[
0 = \qalv\big(\cinh-\calv\big)+\qc\big(\cven-\cart\big),
\]
und ist in der Umgebungsluft kein Isopren vorhanden, $\cinh=0$, so erhalten wir durch Aufl"osen die
Farhi Gleichung (vgl.\ \cite{Farhi:1967a})
\begin{equation}
\calv = \frac{\cven}{\hen + \frac{\qalv}{\qc}}.
\end{equation}
Das Ventilation-Perfusion-Verh"altnis $\frac{\qalv}{\qc}$ liegt im Ruhezustand ungef"ahr bei $1$ und kann somit f"ur schwer l"osliche
Stoffe mit kleinem Partitionskoeffizient wie Isopren nicht vernachl"assigt werden.

Aber auch f"ur leicht wasserl"osliche Stoffe wie Aceton (mit $\hen \approx 340$) oder Ethanol (Alkohol) (mit $\hen \approx 1750$)
ist die Farhi Gleichung keine ausreichende Beschreibung. Au{\ss}erdem werden diese Stoffe nicht nur in den Alveolen, sondern auch
in den oberen Atemwegen "uber die Schleimhaut ausgetauscht, sodass eine detailreichere Modellierung notwendig ist (vgl.\ \cite{King2010a}). 



\section{Kompartimentmodelle}


F"ur eine genauere Modellierung wird der K"orper in einzelne Kompartimente zerlegt, zwischen denen wie im letzten Abschnitt Massenbilanzgleichungen
aufgestellt werden. F"ur die Modellierung von Isopren wurde zum Beispiel in \cite{King:isoprene} das in Abbildung~\ref{fig:model_struct} skizzierte Modell vorgeschlagen.

\begin{figure}[ht]

\centering
\centering
\begin{picture}(11,7.5)

\put(8,6.3){Lungenkompartiment}
\put(8,3.3){\parbox{3cm}{stark durchblutetes\\Gewebe}}
\put(8,0.9){peripheries Gewebe}

\put(1,6.8){\line(0,1){1}}
\put(1.7,7.5){\line(0,1){0.3}}
\put(7,6.8){\line(0,1){1}}
\put(6.3,7.5){\line(0,1){0.3}}

\put(1.7,7.5){\line(1,0){4.6}}
\put(1,6.8){\line(1,0){2}}\put(5,6.8){\line(1,0){2}}
\put(3,6.8){\line(0,-1){0.6}}
\put(5,6.8){\line(0,-1){0.6}}
\put(1,6.2){\line(1,0){2}}\put(5,6.2){\line(1,0){2}}
\put(1.7,5.5){\line(1,0){4.6}}

\multiput(3.05,6.5)(0.2,0){10}{\line(1,0){0.1}}

\put(2,7){$\cinh$}
\put(2,5.7){$\cven$}

\put(5.6,7){$\calv$}
\put(5.6,5.7){$\cart$}

\put(2.5,7.1){\vector(1,0){3}}
\put(3.8,7.2){$\scriptstyle\qalv$}
\put(1.35,7.1){\line(1,0){0.5}}
\put(1.35,7.7){\vector(0,-1){0.3}}
\put(1.35,7.4){\line(0,-1){0.3}}
\put(6.15,7.1){\line(1,0){0.5}}
\put(6.65,7.1){\vector(0,1){0.6}}


\put(2.5,5.9){\vector(1,0){3}}
\put(3.8,6){$\scriptstyle\qc$}

\put(1,6.2){\line(0,-1){4.9}}
\put(7,6.2){\line(0,-1){4.9}}

\put(1.7,5.5){\line(0,-1){1}}
\put(6.3,5.5){\line(0,-1){1}}

\put(1.7,4.5){\line(1,0){4.6}}
\put(1.7,3.8){\line(1,0){1.3}}\put(5,3.8){\line(1,0){1.3}}
\put(3,3.8){\line(0,-1){1.3}}
\put(5,3.8){\line(0,-1){1.3}}
\put(3,2.5){\line(1,0){2}}

\multiput(3.05,3.5)(0.2,0){10}{\line(1,0){0.1}}

\put(5.5,4.1){\vector(-1,0){2.8}}
\put(3.5,4.2){$\scriptstyle(1-\qper)\qc$}

\put(5.6,4){$\cart$}
\put(1.8,4){$\crptb$}
\put(3.7,2.9){$\crpt$}
\put(5,3.25){\vector(1,0){0.5}}
\put(5.6,3.15){$\ml$}
\put(5.5,2.75){\vector(-1,0){0.5}}
\put(5.6,2.65){$\prl$}

\put(1.7,3.8){\line(0,-1){1.8}}
\put(6.3,3.8){\line(0,-1){1.8}}

\put(1.7,2){\line(1,0){4.6}}
\put(1,1.3){\line(1,0){2}}\put(5,1.3){\line(1,0){2}}
\put(3,1.3){\line(0,-1){1.3}}
\put(5,1.3){\line(0,-1){1.3}}
\put(3,0){\line(1,0){2}}

\multiput(3.05,1)(0.2,0){10}{\line(1,0){0.1}}

\put(5.5,1.6){\vector(-1,0){2.8}}
\put(3.5,1.7){$\scriptstyle\qper\qc$}

\put(5.6,1.5){$\cart$}
\put(1.8,1.5){$\cperb$}
\put(3.7,0.4){$\cper$}
\put(5,0.75){\vector(1,0){0.5}}
\put(5.6,0.65){$\mm$}
\put(5.5,0.25){\vector(-1,0){0.5}}
\put(5.6,0.15){$\prm$}

\put(1.35,1.6){\line(1,0){0.3}}
\put(1.35,1.6){\vector(0,1){1.5}}
\put(1.35,4.1){\line(1,0){0.3}}
\put(1.35,4.1){\circle*{0.1}}
\put(1.35,3.1){\vector(0,1){2}}
\put(1.35,5.9){\line(1,0){0.5}}
\put(1.35,5.1){\line(0,1){0.8}}

\put(6.65,1.6){\line(-1,0){0.5}}
\put(6.65,3.1){\line(0,-1){1.5}}
\put(6.65,4.1){\line(-1,0){0.5}}
\put(6.65,4.1){\circle*{0.1}}
\put(6.65,5.1){\vector(0,-1){2.3}}
\put(6.65,5.9){\line(-1,0){0.5}}
\put(6.65,5.9){\vector(0,-1){1}}

\end{picture}
\caption{Drei-Kompartimentmodell f"ur Isopren: Lungenkompartiment (Gasaustausch), stark durchblutetes Gewebe (Metabolismus und Produktion) und peripheries Gewebe (Speicherung, Metabolismus und Produktion).}\label{fig:model_struct}

\end{figure}

Die Bilanzgleichungen f"ur das Lungenkompartiment kennen wir ja schon,
\begin{equation}\label{eq:alv}
\valv\frac{d\calv}{dt}=\qalv(\cinh-\calv)+\qc(\cven-\cart),
\end{equation}
und f"ur die beiden anderen Kompartiments kann man analog vorgehen:
Das arterielle Blut mit der Isoprenkonzentration $\cart$ trennt sich in zwei
Teile $\qper\qc$, $(1-\qper)\qc$ die beiden Gewebekompartiments durchstr"omen.
Der erste Teil $(1-\qper)\qc$ tritt in das stark durchblutete Gewebe mit
der Konzentration $\cart$ ein und verl"asst es mit einer Konzentration $\lrpt\crpt$
die proportional der Isoprenkonzentration $\crpt$ im Gewebe ist. Der Proportionalit"atsfaktor
$\lrpt$ entspricht wie zuvor einem Partitionskoeffizient. Die "uber das Blut
abtransportierte Menge ist somit $(1-\qper)\qc(\cart -\lrpt\crpt)$. Zus"atzlich gehen wir
von einer konstanten Produktionsrate $\prl$ und einem metabolischen Abbau $-\ml\crpt$
aus, wobei letzterer proportional zur vorhanden Konzentration im Kompartiment
angesetzt wird. In Summe erhalten wir also folgende Massenbilanzgleichung f"ur die Isoprenmenge
im ersten Gewebekompartiment
\begin{equation}\label{eq:rpt}
\vrpt\frac{d\crpt}{dt}=(1-\qper)\qc(\cart -\lrpt\crpt)+\prl-\ml\crpt,
\end{equation} 
wobei $\vrpt$ das zugeh"orige effektive Volumen des Kompartiments ist. Vollkommen analog erh"alt man
f"ur das zweite Gewebekompartiment
\begin{equation}\label{eq:per}
\vper\frac{d\cper}{dt}=\qper\qc(\cart -\lper\cper)+\prm-\mm\cper.
\end{equation}
Die Konzentration im arteriellen Blut ist wie vorher durch das Gesetz von Henry \eqref{eq:cart} gegeben und die
Konzentration im ven"osen Blut ergibt sich aus den gemischten Anteilen der beiden Gewebekompartiments zu
\begin{equation}\label{eq:cven}
\cven:=(1-\qper)\lrpt\crpt+\qper\lper\cper.
\end{equation}
Setzt man all diese Informationen in die drei Massenbilanzgleichungen ein, so erh"alt man ein gekoppeltes
System von drei Differentialgleichungen
\begin{equation}
\frac{d}{dt} \vx(t) = \vg(t,\vx(t))
\end{equation}
f"ur die drei unbekannten Funktionen
\begin{equation}
\vx(t) = \begin{pmatrix} \cart(t)\\ \crpt(t)\\ \cper(t) \end{pmatrix}.
\end{equation}
Die Funktionen $\qalv(t)$ und $\qc(t)$ und die Konstanten $\hen$, $\cinh$ k"onnen gemessen
und somit als bekannt vorausgesetzt werden. Nicht direkt gemessen und damit a priori unbekannt sind die
Parameter $\lrpt$, $\lper$, $\qper$, $\vrpt$, $\vper$, $\prl$, $\ml$, $\prm$, $\mm$. Au{\ss}erdem kann
die Konzentration in der Ausatemluft gemessen werden, von der man ansetzt, dass sie gleich der Konzentration in den
Alveolen ist:
\begin{equation}\label{eq:meas}
y(t):=\cmeas(t)=\calv(t) =\hen^{-1} \cart(t).
\end{equation}
Man wird also versuchen die unbekannten Parameter zu bestimmen indem man die Modellgleichungen l"ost und
dann durch Optimieren der Paramterwerte den {\em Fehler} zwischen Modell und Messung minimiert. Man spricht in
diesem Zusammenhang auch von Parameteridentifikation. Am Ende erwartet man ein Modell, das die Messwerte
entsprechend genau wiedergibt und bei dem die Parameterwerte innerhalb bestimmter physiologisch sinnvoller
Grenzen liegen; man versucht also das Modell zu validieren.

Nun k"onnte man einwenden, dass dieses Modell immer noch eine viel zu grobe Abbildung der Wirklichkeit ist und
man in Anbetracht der Rechenkapazit"aten moderner Computer doch leicht noch weitere Kompartiments hinzunehmen
k"onnte. Dass Problem ist aber, dass dieses (und damit auch jedes andere Modell) eine Reihe von Gr"o{\ss}en und
Parametern enth"alt, die nicht (zerst"orungsfrei am Patienten) gemessen werden k"onnen. Nat"urlich erh"alt man
mit einem komplexeren Modell mehr Freiheitsgrade f"ur die Optimierung und somit zwangl"aufig eine bessere "Ubereinstimmung
mit dem Experiment. Bei falschen Modellannahmen entfernt man sich aber zu weit von der physiologischen
Wirklichkeit und etwaige Schlussfolgerungen aus dem Modell werden wertlos.

Deshalb gilt f"ur das Modell (frei nach Einstein): Es muss so einfach wie m"oglich sein, aber nicht einfacher.




\section{Das Problem der Validierung von Modellen und der Parameteridentifikation}


Um genauer zu verstehen, was das Problem mit zu komplexen Modellen ist betrachten wir ein einfaches Modell,
das durch ein System von Differentialgleichungen beschrieben ist:
\begin{equation}
\frac{d}{dt} \vx(t) = \vg(t,\vx(t)), \qquad \vx(t_0)=\vx_0.
\end{equation}
Wir gehen davon aus, dass das Modell eine eindeutige L"osung $\vx(t,\vx_0)$ besitzt, die stetig von den
Anfangsbedingungen $\vx_0$ abh"angt.

In unserer Situation kann nur ein Teil der Gr"o\ss{}en,
\begin{equation}
y(t,\vx_0) = h(\vx(t,\vx_0)),
\end{equation}
beobachtet (=gemessen) werden.

Betrachten wir dazu ein einfaches Beispiel:
\begin{align*}
\frac{d}{dt} x_1(t) &= -\big(x_2(t)+x_3(t)\big) x_1(t), & x_1(0)=a,\\
\frac{d}{dt} x_2(t) &= 0, &x_2(0)=b,\\
\frac{d}{dt} x_3(t) &= 0, & x_3(0)=c,
\end{align*}
mit
\[
y(t) = x_1(t).
\]
Dann gilt
\[
y(t,(a,b,c)) = a\, \mathrm{e}^{-(b+c) t}
\]
und nur die Summe $b+c$ kann beobachtet werden.\footnote{Insbesondere ist es unm"oglich die Anfangsbedingungen
$b$ und $c$ aus den Messwerten zu bestimmen.} Die Forderung von Einstein ist also verletzt! Unser
Modell ist zu kompliziert und wir k"onnen $x_3$ ersatzlos streichen. 

In unserem einfachen Beispiel ist das nat"urlich offensichtlich, aber wie geht man bei einem komplexeren Modell vor?
Dazu brauchen wir etwas Differentialgeometrie. Der Ausdruck
\begin{equation}
L_{\vg}(h)(x) = g(\vx) \nabla h(\vx),
\end{equation}
mit $\nabla=(\frac{\partial}{\partial x_1},\dots,\frac{\partial}{\partial x_n})$ dem "ublichen Gradienten, ist als
Lie-Ableitung von $h$ in Richtung des Vektorfelds $\vg$ bekannt. Sind zwei Anfangsbedingungen $\vx_0$ und
$\tilde{\vx}_0$ nicht unterscheidbar in dem Sinn, dass
\begin{equation}\label{eqy}
y(t,\vx_0) = y(t,\tilde{\vx}_0),
\end{equation}
dann folgt wegen
\begin{align*}
y(t,\vx_0) \Big|_{t=0} &= h(\vx(0,\vx_0)) = h(x_0)\\
\frac{d}{dt} y(t,\vx_0) \Big|_{t=0} &= \nabla h(\vx(0,\vx_0)) \frac{d\vx}{dt}(0,\vx_0)= \nabla h(\vx_0) \vg(\vx_0)=  L_\vg(h)(x_0)\\
\frac{d^2}{dt^2} y(t,\vx_0) \Big|_{t=0} &= \cdots =  L_\vg(L_\vg(h))(x_0)\\
&\vdots
\end{align*}
dass alle iterierten Lie-Ableitungen gleich sind,
\begin{equation}
L_\vg^{(k)}(h)(\vx_0) = L_\vg^{(k)}(h)(\tilde{\vx}_0), \qquad k=0,1,2,\dots
\end{equation}
Ist nun
\begin{equation}
\det \nabla \begin{pmatrix} h\\ L_\vg(h)\\\vdots\\ L^{(n-1)}_\vg(h) \end{pmatrix}(\vx_0) \ne 0,
\end{equation}
so folgt aus dem inversen Funktionensatz, dass \eqref{eqy} f"ur $\tilde{\vx}_0$ in einer Umgebung
nur gelten kann, wenn $\vx_0=\tilde{\vx}_0$ ist.

Dieses Kriterium l"asst sich sofort (ohne Kenntnis der L"osung) nachrechnen und zu komplizierte Modelle k"onnen
somit leicht erkannt werden.

\section{Die Experimente}




Im Atemgaslabor des Instituts f"ur Atemgasanalytik k"onnen die Konzentrationen mit modernsten Massenspektrometern in
Echtzeit gemessen und mit dem Modell verglichen werden. Dabei sitzt der Proband auf einem Ergometer und zus"atzlich zu
den Atemkonzentrationen werden verschiedene medizinische Parameter gemessen (Abbildung~\ref{fig:setup}).

\begin{figure}[H]
\centering
\begin{tabular}{c}
\includegraphics[width=11cm]{BGAAcetone0}
\end{tabular}
\caption{Schematischer Aufbau eines Ergometerexperiments}\label{fig:setup}
\end{figure}

Die fehlenden Parameter k"onnen dann identifiziert werden und das Modell kann mit der Messung verglichen werden.
Abbildung~\ref{fig:fit} zeigt das Ergebnis f"ur die Atemgaskonzentration von Isopren, einem Stoff, der aktuell als potentieller
Indikator f"ur verschiedene metabolische Vorg"ange im K"orper diskutiert wird. Trotz dieses gro\ss en Interesses ist der
Ursprung und die Funktion von Isopren im menschlichen K"orper immer noch nicht ausreichend gekl"art. Zur Zeit ist
nur die M"oglichkeit der Produktion von Isopren in der Leber bekannt, da der zugeh"orige Mechanismus aber nur langsam
abl"auft, geht man davon aus, dass es noch weitere M"oglichkeiten geben muss. Im Experiment war der Proband zun"achst
f"unf Minuten in Ruhe und Abbildung~\ref{fig:fit} zeigt einen konstanten Isoprenlevel. Danach musste er f"ur ca. 15 Minuten Rad fahren,
gefolgt von 12 Minuten Pause, 15 Minuten Rad fahren, 3 Minuten Pause, 5 Minuten Rad fahren.
\begin{figure}[ht]
\centering
\begin{tabular}{c}
\includegraphics[width=9cm]{BGAIsoprene4}
\end{tabular}
\vspace{-0.5cm}
\caption{Messergebnisse f"ur Isoprenkonzentrationen bei einem Ergometerexperiment und Vergleich mit dem "alteren Modell aus \cite{Karl:2001}.}\label{fig:fit}
\end{figure}
Das Experiment zeigt, dass es beim "Ubergang von Ruhe auf Aktivit"atsphasen zu einer stark erh"ohten Isoprenkonzentration kommt, die
nicht alleine durch die "Anderung des Ventilation-Perfusion-Verh"altnis erkl"art werden kann (vgl. das strichliert eingezeichnete Modell aus \cite{Karl:2001},
welches die gemessenen Konzentrationen nicht befriedigend beschreiben kann).
Weiters ersieht man, dass bei weiteren Belastungen der Anstieg wesentlich kleiner ausf"allt, was durch einen Auswaschungseffekt erkl"art werden kann.
Die Modellierung liefert einen Hinweis, dass Isopren im Muskelkompartiment erzeugt wird --- eine Vermutung, die inzwischen durch weitere
Experimente mit Muskeldystrophiepatienten, die eine stark erniedrigte Isoprenkonzentration aufweisen, erh"artet wurde; siehe \cite{King2012}.

Eine weiteres vielversprechendes Anwendungsgebiet der Atemgasanalyse ist die An"asthesie, wo es w"unschenswert ist, die Blutkonzentration des
An"asthetikums im Gehirn w"ahrend einer Operation zu "uberwachen; siehe \cite{ieee2011}.



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\begin{authoraddress}[Anschrift des korrespondierenden Authors]
Gerald Teschl\\
Fakult\"at f\"ur Mathematik\\ Universit"at Wien\\
Oskar-Morgenstern-Platz 1\\ 1090 Wien\\
\mailto{Gerald.Teschl@univie.ac.at}\\
\url{http://www.mat.univie.ac.at/~gerald/}

\end{authoraddress}

\end{document}
